Сочетание генов ведет к дефектам черепа

Знание этого может помочь врачам и генетикам лучше оценивать риск в семьях.

За короткий первый год жизни человеческий мозг удваивается в размерах, но и потом продолжает расти, даже в юности. Однако иногда свободно связанные пластины детского черепа соединяются слишком рано, и это нарушение известно как краниосиностоз. Варианты такого расстройства могут включать в себя уродства лицевой и мозговой части черепа, неся в себе потенциальную опасность сдавления мозга.

Группа исследователей, возглавляемая президентом Университета Рокфеллера Ричардом Лифтоном (Richard P. Lifton), а также представленная Йельским универститетом, нашла определённые мутации - виновники краниосиностоза, который влияет на шов, идущий вдоль верхушки черепа.

«В то время, как это исследование поможет нам диагностировать и консультировать пациентов, оно так же важно и для понимания генетики сложных особенностей развития, включающих многие человеческие болезни», - говорит Лифтон, руководитель и Рокфеллеровской лаборатории человеческой генетики и геномики. Он и его группа в Йеле, включая Джона Персинга (John Persing) и его коллег из секции пластической и реконструктивной хирургии, обнаружили, что редкие мутации в одном гене взаимодействуют с распространёнными вариациями другого, чтобы стать причиной срединного краниосиностоза. Таким образом, это расстройство является уникальным примером того, как взаимодействие между генами может вызвать болезнь.

Срединный краниосиностоз формируется, когда шов перед или позади родничка закрывается слишком рано, формируя выступ или другие искривления, и, в некоторых случаях, неврологические проблемы. Первый автор Эндрю Тимберлейк (Andrew Timberlake), аспирант лаборатории Лифтона, использовал соцсети, чтобы набрать большую часть из 191 семьи, принявших участие в исследовании.

Определяя наследование заболевание в семьях, команда заметила, что заболевание проявляется беспорядочно. Они предположили, что очевидно, роль играет что-то большее, чем простое доминантное или рецессивное наследование.

Когда исследователи секвенировали белок-кодирующие гены, их внимание привлекли мутации в одном гене, SMAD6. Это многое обьясняло: SMAD6 это белок, который ингибирует так называемую передачу сигналов BMP, которая способствует остеогенезу. Но не все носители этой редкой мутации имели срединный краниосиностоз. На самом деле, ни у одного из родителей, передавших SMAD6-мутацию своим заболевшим детям, не было краниосиностоза. Эта находка поначалу удивила исследователей.

Затем команда начала искать мутации, которые могли затронуть тот же путь остеогенеза. Некоторые предыдущие работы включали распространенные изменения в одном из таких генов, BMP2, так что исследователи начали искать эти вариации среди семей.

«Замечательной находкой стало то, что дети с нарушениями унаследовали как SMAD6-мутацию, так и BMP2-вариант. В каждом случае SMAD6-мутация была унаследована от одного из родителей, а BMP2 - от другого, объясняя, почему ни у одного из родителей краниосиностоза не было», - говорит Тимберлейк.

Исследователи полагают, что BMP2-варианты риска увеличивают уровень передачи BMP-сигналов движения кости, тем самым усиливая эффект потери способности SMAD6 ингибировать этот процесс. Результат: промежуток между костями черепа соединяется раньше срока. Среди изученных семей, те кто был носителем редкой SMAD6-мутации и распространенного BMP2-варианта риска всегда имели срединный краниосиностоз, в то время как те, у кого была только SMAD6-мутация, но не было аллели BMP2-риска, были намного меньше склонны к возникновению такого расстройства.

Исследователи предполагают, что эта простая динамика может играть роль в других редких генетических заболеваниях, которые не подчиняются классическим законам Менделя.

«Наши результаты предлагают чистую демонстрацию взаимодействия между редкими и распространенными вариантами, - говорит Лифтон, - предлагая одно объяснение непрекращающемуся вопросу в генетике: почему у некоторых людей с потенциально редкими мутациями болезнь развивается, а у других с теми же мутациями-нет?»