Синтезирован опиоидный анальгетик с минимумом побочных эффектов

Группа ученых создала низкомолекулярный опиоид, не обладающий серьезными побочными эффектами, характерными для этого класса ЛС.

Стимуляция мю-опиоидных рецепторов, отвечающих за обезболивание и эйфорию, а также формирование зависимости и угнетение дыхательного центра, может приводить к активации двух внутриклеточных сигнальных путей: связанного с G-белком и бета-аррестинового. Имеющиеся опиоиды действуют на оба эти пути. Накопленные к настоящему времени данные указывают на то, что желаемое обезболивающее действие реализуется через G-белок, а нежелательные побочные эффекты - через бета-аррестин.

В поиске селективного соединения сотрудники Стэнфордского университета и других американских и немецких научных центров провели компьютерный скрининг более трех миллионов молекул на соответствие трехмерной структуре опиоидных рецепторов. При этом каждую из них оценили в примерно 1,3 миллиона конфигураций. 2500 наилучших соединений затем проанализировали вручную на взаимодействие с ключевыми полярными участками (местами взаимодействия) активного центра рецептора. Из отобранных 23 молекул семь продемонстрировали наибольшее сродство к мю-рецептору.

Самую сильную и селективную из них затем подвергли различным химическим модификациям в поиске вещества с наилучшими свойствами. Получившееся в итоге соединение с рабочим названием PZM21 оказалось высокоселективным в отношении мю-опиоидных рецепторов, мощно активировало сигнальный путь, связанный с G-белком, и минимально затрагивало бета-аррестин. Оно также минимально действовало на рефлекторные пути спинного мозга, активируя преимущественно центральные механизмы подавления боли.

В эксперименте на мышах PZM21 в эквивалентных морфину анальгетических дозах не вызывало у животных желания повторного приема, существенных угнетения дыхания (основной причины смерти при передозировке опиоидов) и запора. Максимальный обезболивающий эффект вещества длился до 180 минут, что дольше, чем при введении морфина.

PZM21 может стать ценной альтернативой применяемым опиоидам, однако для его применения у людей, как и в случае других лекарств, необходимы масштабные доклинические и клинические испытания. Исследователи также отмечают, что он найдет применение в исследованиях, посвященных функционированию опиоидных рецепторов.